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Dans le roman, Ted Lewis prenait ouvertement le parti du bourreau. La difficulté pour le réalisateur Eric Barbier et le scénariste Trân Minh Nâm a été de complètement réhabiliter le héros et de le rendre moins lâche afin que l'intrusion de Plender (le bourreau) dans sa vie ait un sens.
Eric Barbier et Trân Minh Nâm ont eu l'idée de structurer le film en miroir : tout ce que le méchant fait subir au gentil, le gentil le fait subir au méchant dans la deuxième partie du film. Le réalisateur avoue que cela a pris beaucoup de temps avant de trouver "l'oeil pour l'oeil et la dent pour la dent".
Pour l'écriture du Serpent, Eric Barbier a travaillé différemment que pour ses films précédents. Il s'est raconté l'histoire du début à la fin en questionnant en permanence les avancées, sans jamais contourner un obstacle, afin de ne rien laisser au hasard. Pour se faire, il revenait constamment aux questions :“Qu'est-ce qu'on raconte ?”, “Qu'elle est l'histoire ?”, “Qu'elle est la dynamique de chaque mouvement ?”.
Lors de l'écriture du scénario, Eric Barbier avait déjà Yvan Attal à l'esprit pour le rôle de Vincent. L'acteur a tout de suite accepté le rôle et est d'ailleurs à l'origine de la rencontre du réalisateur et de Clovis Cornillac.
Yvan Attal et Clovis Cornillac se connaissent depuis une quinzaine d'années mais n'avaient encore, jamais eu l'occasion de jouer ensemble. Eric Barbier leur a donc donné cette chance, en leur offrant des rôles ennemis dans Le Serpent.
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