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L'idée de Mon meilleur ami est née avant le tournage des Bronzés 3 amis pour la vie. Le scénario est une histoire originale imaginée par Olivier Dazat.
Patrice Leconte a accepté de réaliser le film car l'histoire lui permettait " de parler d'amitié et de l'absence d'amitié ". Le réalisateur ajoute qu'à ses yeux " c'est comme raconter une histoire d'amour. Il s'agit juste de changer les prénoms. "
C'est la seconde collaboration de Patrice Leconte et de Jérôme Tonnerre. Les deux hommes avaient déjà travaillé ensemble sur le scénario de Confidences trop intimes.
C'est la troisième fois que Patrice Leconte et Daniel Auteuil travaillent ensemble. L'acteur avait déjà été dirigé par le réalisateur sur les tournages de La Fille sur le pont et de La Veuve de Saint-Pierre.
Parti pour tourner une comédie, Patrice Leconte a souhaité apporter plus de profondeur au film et traiter le sujet avec moins de légèreté. Ce film est peu à peu devenu un mélange de genres, entre comédie et drame.
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