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Le point du départ du film peut sembler cynique, et les personnages peuvent apparaître comme d'impitoyables calculateurs, mais les scénaristes ont tenu à apporter une bonne dose de tendresse à cette histoire : "C'est vrai que ces personnages essaient de manipuler, mais... c'est pas ça ! Ca vaut pour Luis, mais aussi pour Emma, qui n'est pas vénale, qui a un autre enjeu à défendre. De même, Geneviève et les cinq soeurs ne peuvent pas s'empêcher de phagocyter Luis, mais il y a aussi beaucoup d'amour", précise Alain Chabat. Le réalisateur ne dit pas autre chose : "Ils n'hésitent pas à entreprendre des combinaisons improbables pour arriver à leurs fins, mais en définitive, Geneviève, par exemple, essaie de propulser son fils, de le sortir de son marasme. Si elle le provoque comme ça, c'est qu'il y a une raison. Il est englué dans une situation qu'il a lui-même créée, ce n'est pas sa famille qui la lui a imposée." Et, en dépit des vacheries envoyées entre membres d'une même famille dans le film, le message de Prête-moi ta main serait plutôt, selon Eric Lartigau : "Vive les familles nombreuses, où ça parle, où ça se chevauche, ça crie, ça pleure, ça gueule, ça rit... C'est la vie, il y a de l'échange !"
Interrogée par AlloCiné, Bernadette Lafont parle des femmes qui l'ont inspirée pour composer son personnage : "Il y a forcément les grands modèles italiens : Magnani, Sophia Loren, et puis le fait d'avoir été moi-même enfant dans le Sud, élevée à Nîmes. A l'époque, il y avait des familles comme ça, avec des femmes qui ne sortaient pas, et qui étaient des maîtresses-femmes chez elles ! "
Peu habituée aux comédies, même si on pu la voir dans ce registre chez Danièle Thompson (La Bûche) ou bien sûr Yvan Attal (Ma femme est une actrice et Ils se marièrent...), Charlotte Gainsbourg confie, interviewée par AlloCiné : "J'étais inquiète avant de tourner, parce que je voyais que c'était une franche comédie. Il y avait des vannes, des répliques qui étaient là pour faire rire. Je me demandais s'il fallait jouer différemment, s'il fallait que je me préoccupe du rythme... Eric et Alain m'ont rassurée en me disant que je pouvais jouer comme je voulais, sans me soucier de ça. Et je pense que le rythme découle des scènes, ce n'est pas un rythme de jeu, quelque chose qu'on doit plaquer, ça vient naturellement."
Collègues et amis dans Prête-moi la main, Alain Chabat et Wladimir Yordanoff étaient déjà tous deux à l'affiche du Goût des autres Agnès Jaoui. D'autre part, et même si elles n'ont pas l'occasion de se donner la réplique, Charlotte Gainsbourg et Aïssa Maïga figuraient au générique de L'Un reste, l'autre part de Claude Berri.
Pour jouer le rôle de Sandro bébé, la réalisateur a choisi son propre fils, Lazare Lartigau.
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